της Μαρίνας Δημητράκη, MD, MSc, M.H.A., PhD, EFOG-EBCOG, Γυναικολόγος Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής, European Fellow of Reproductive Medicine ESHRE/EBCOG, Αναπληρώτρια Επιστημονική Διευθύντρια
H ωοθυλακιογένεση πραγματοποιείται υπό τον σύνθετο έλεγχο ορμονών του υποθαλάμου, της υπόφυσης και των ωοθηκών. Από τις ορμόνες αυτές, η οιστραδιόλη μαζί με την προγεστερόνη και τις ινχιμπίνες είναι η ορμόνες που ασκούν τον ρυθμιστικό ρόλο του άξονα υποθάλαμος – υπόφυση – ωοθήκες. Η ωχρινοποιητική ορμόνη (LH) και η ωοθυλακιοτρόπος (FSH) εκκρίνονται από τον πρόσθιο λοβό τα υπόφυσης σε απάντηση στην GnRH και παίζουν κεντρικό ρόλο στην ωοθυλακική ανάπτυξη και την ωορρηξία. Ειδικότερα η LH διεγείρει την έκκριση των ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης της ωοθήκης, τα οποία μεταφέρονται στα κοκκώδη κύτταρα ώστε να αρωματοποιηθούν σε οιστρογόνα, και συμμετέχει στην ωοθυλακιογένεση και την ωορρηξία ενώ η FSH παίζει διεγερτικό ρόλο στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων. Η δράση και των δύο ορμονών, LH και FSH, είναι απαραίτητη για τη στερεοειδογένεση, την ανάπτυξη των ωοθυλακίων, την ανάπτυξη των κοκκωδών κυττάρων, την πυροδότηση της ωοθυλακιορρηξίας και τη διατήρηση του ωχρού σωματίου. Ελλιπής παραγωγή ή δράση των LH και FSH έχει αρνητική επίδραση στη γαμετογένεση και την ωοθηκική παραγωγή στεροειδών ορμονών, επηρεάζοντας κατά συνέπεια την γονιμότητα της γυναίκας.
Οι αιτίες μειωμένης παραγωγής LH και FSH, όπως το σύνδρομο Kallmann, η εντατική σωματική άσκηση, οι διαταραχές θρέψης, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι θυρεοειδοπάθειες, άγχος, οι όγκοι / νέκρωση της υπόφυσης (προλακτίνωμα, σ.Sheehan), έχουν μελετηθεί και περιγρα-φεί αναλυτικά, ωστόσο δεν έχει δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στο αποτέλεσμα της μειωμένης δράσης των γοναδοτροπινών ενώ είναι πλέον γνωστό πως τόσο η παραγωγή τους όσο και η δράση τους συσχετίζονται στενά με την ανθρώπινη αναπαραγωγή και είναι αντικείμενο υψηλού κλινικού ενδιαφέροντος για την ιατρικώς υποβοηθούμενη αναπαραγωγή. Η δράση των LH και FSH καθορίζεται από διάφορους παράγοντες, όπως τη συχνόητητα και το εύρος των εκκριτικών ώσεων τη GnRH, τις διαφορετικές ισομορφές LH και FSH, τους πολυμορφισμούς των γοναδοτροπινών και των υποδοχέων τους καθώς και το ενδοκυττάριο σύστημα σηματοδότησης. Επιπλέον στο πεδίο της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, τα ιδιαίτερα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία, οι συννοσηρότητες, η επίδραση των αντισυλληπτικών χαπιών και τα θεραπευτικά πρωτόκολλα που περιλαμβάνουν GnRH ανάλογα επηεράζουν την δράση των γοναδοτροπινών και την απάντηση στις εξωγενώς χορηγούμενες γοναδροτροπίνες. Επιπροσθέτως, ολοένα και περισσότερα ερευνητικά δεδομένα δείχνουν πως η Antimullerian hormone (ΑΜΗ) παίζει σημαντικό ρόλο στον νευροενδοκρινικό έλεγχο την αναπαραγωγής και τη δράση LH,FSH, καθώς αυξάνει την συχνότητα των εκκριτικών ώσεων της LH, μειώνει την ευαισθησία των ωοθυλακίων στην FSH, την δράση της αρωματάσης και τους υποδοχείς LH στα κοκκώδη κύτταρα.
Οι GnRH αγωνιστές και ανταγωνιστές, που χρησιμοποιούνται κατά την διέγερση των ωοθηκών με στόχο την πρόληψη της εκδήλωσης του κύματος της LH και κατ΄επέκταση της πρόκλησης ωορρηξίας, αν και δίνουν τη δυνατότητα λήψης περισσότερων ωαρίων, προκαλούν μια παροδική έλλειψη LH και FSH. Συνήθως τα εναπομείναντα κυκλοφορούντα επίπεδα της LH είναι ικανοποιητικά για την πραγματοποίηση της στεροειδογένεσης στα κύτταρα της θήκης. Παρ όλα αυτά επίπεδα LH πολύ χαμηλότερα από τα βασικά μπορεί να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, ιδιαίτερα σε συγκεκριμένες ομάδες γυναικών.
Eιδικότερα,στο πεδίο της ιατρικώς υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, ένας συνδυασμός παραγόντων όπως η αυξημένη ηλικία της γυναίκας – η ηλικία φαίνεται ότι επιδρά στις εκκριτικές ώσεις της GnRH και επομένως και στην έκκριση της LH – και οι γενετικές παραλλαγές των γοναδοτροπινών και των υποδοχέων τους – που επηρεάζουν τη δράση των γοναδοτροπινών – φαίνεται πως επιδεινώνουν περαιτέρω την παροδική μείωση της παραγωγής LH και FSH που προκαλείται από τα GnRH ανάλογα, πράγμα που οδηγεί σε χαμηλή απόκριση στην ωοθηκική διέγερση.
Πολλές μελέτες έδειξαν πως η συγχορήγηση FSH/LH κατά την ωοθηκική διέγερση μπορεί να βελτιώσει το αποτέλεσμα της διέγερσης σε γυναίκες με παροδική έλλειψη LH/FSH λόγω της λήψης GnRH αγωνιστών / ανταγωνιστών. Η συγχορήγηση LH/FSH φαίνεται πως είναι πιο ευεργετική σε ορισμένες υποομάδες γυναικών οι οποίες έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να παρουσιάσουν έλλειψη LH/FSH μετά τη χορήγηση του GnRH ανάλογου, όπως είναι οι μεγαλύτερες γυναίκες και η γυναίκες με χαμηλότερη απόκριση απο την αναμενόμενη στην ωοθηκική διέγερση. Όπως έχει ήδη αναφερθεί στις μεγαλύτερες ηλικιακά γυναίκες έχει παρατηρηθεί μια μεταβολή των εκκριτικών ώσεων της GnRH συνεπεία της ηλικίας, με αποτέλεσμα η λειτουργικότητα του συστήματος των γοναδοτροπινών να επιδεινώνεται με την χορήγηση των GnRH αναλόγων. Ερευνητικά δεδομένα των τελευταίων ετών υποστηρίζουν πως η συγχορήγηση LH/FSH στην ωοθηκική διέγερση σε γυναίκες 35-39 ετών βελτιώνει τα ποσοστά εμφύτευσης και γεννήσεων. Αναφορικά με τη χαμηλή απόκριση στην ωοθηκική διέγερση, η μειωμένη δράση της LH και FSH ίσως να οφείλεται σε βλάβη στο επίπεδο του υποδοχέα ή μετά από αυτόν, πράγμα που προκαλεί τη μειωμένη απάντηση στη θεραπεία διέγερσης.
Τέλος, η θετική επίδραση της προσθήκης στη θεραπεία με FSH LH σε συγκεκριμένες ομάδες γυναικών , όπως οι μεγαλύτερες σε ηλικία γυναίκες και οι χαμηλότερες από τα αναμενόμενα απαντήτριες, φαίνεται επιπλέον πως συσχετίζεται με την ευεργετική επίδραση της LH στο επίπεδο της εμφύτευσης των εμβρύων στη μήτρα.
Προτεινόμενη βιβλιογραφία
Alviggi C, Conforti A, Esteves SC, Andersen CY, Bosch E, Bu ̈hler K, Ferraretti AP, De Placido G, Mollo A, Fischer R. et al. Recombinant luteinizing hormone supplementation in assisted re-productive technology: a systematic review. Fertil Steril 2018a;109: 644–664
Bosch Ε, Alviggi C, Lispi M, Conforti A, Hanyaloglu A.C, Chuderland D, Simoni M, Rai-ne-Fenning N, Cre ́pieux P, Kol S, Rochira V, D’Hooghe T, Humaidan P, Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction, Human Reproduction, Vol.36, No.6, pp. 1469–1480, 2021
Hill MJ, Levens ED, Levy G, Ryan ME, Csokmay JM, DeCherney AH. Whitcomb BW. The use of recombinant luteinizing hormone in patients undergoing assisted reproductive techniques with ad- vanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2012;97:1108–1114.e1.
Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Andersen CY. Ovarian response and pregnancy out-come related to mid-follicular LH levels in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and recombinant FSH stimulation. Hum Reprod. Oxf Engl 2002;17:2016–2021
LH and FSH deficiency is a spectrum conditions with various aetiologies
