Μάρθα Μωυσίδου, BSc, MSc, PMI-RMP, Βιολόγος, Sr. Kλινική Εμβρυολόγος (ESHRE Certified), Aναπληρώτρια Διευθύντρια Εργαστηρίου Embryolab

Ποιοι είναι οι γενετικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ανδρική υπογονιμότητα.

Η υπογονιμότητα αποτελεί μείζον ζήτημα υγείας στις μέρες μας, επηρεάζοντας περίπου το 15% των ζευγαριών που προσπαθούν να συλλάβουν. Περίπου το 40 % των ζευγαριών με αναπαραγωγικές δυσκολίες αντιμετωπίζουν ανδρική υπογονιμότητα, ενώ το ποσοστό αυτό μπορεί να ανέλθει στο 80 % σε συνδυασμό με γυναικεία υπογονιμότητα (μικτή αιτιολογία).

Η ανδρική υπογονιμότητα επηρεάζει ήδη περίπου το 5-7% του γενικού πληθυσμού των ανδρών και υπάρχουν ανησυχίες ότι αυτό θα αυξηθεί στο μέλλον. Ενώ επιβαρυντικοί παράγοντες όπως η ηλικία, η διατροφή, ο τρόπος ζωής, το περιβάλλον και οι ορμόνες μπορεί να αποτελούν συχνή αιτία σε άνδρες που αντιμετωπίζουν θέματα γονιμότητας, οι γενετικοί παράγοντες είναι μερικές φορές η μοναδική αιτία αυτής της κατάστασης.

Είναι η ανδρική υπογονιμότητα θέμα γενετικής;

Παρά το γεγονός ότι η αυξανόμενη γνώση και κατανόηση της ανθρώπινης αναπαραγωγικής βιολογίας έχει ρίξει φως στους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παραγωγή λειτουργικών σπέρματοζωαρίων, εξακολουθεί να υπάρχει ένα τεράστιο 50% της ιδιοπαθούς υπογονιμότητας, για την οποία δεν έχουμε ακόμη σαφείς απαντήσεις! Αυτές οι γενετικές διαταραχές μπορούν να σταματήσουν την παραγωγή σπέρματος (αζωοσπερμία) ή να οδηγήσουν σε πολύ κακής ποιότητας σπέρματοζωάρια.

Η διάγνωση της υπογονιμότητας στους άνδρες που προκαλείται από γενετικές ανωμαλίες είναι ένα σύνθετο ζήτημα λόγω του ευρέος φάσματος γονιδίων που εμπλέκονται στην παραγωγή και μεταφορά βιώσιμου σπέρματος. Έχει εκτιμηθεί ότι πάνω από 2.000 γονίδια εμπλέκονται στη σπερματογένεση!

Η γενετική έρευνα έχει αποκαλύψει έναν μικρό αριθμό γονιδίων μέχρι στιγμής. Παρόλα αυτά, η κατανόηση των γενετικών μηχανισμών που εμπλέκονται στη σπερματογένεση έχει δημιουργήσει ένα νέο πεδίο έρευνας.

Γενετικές αιτίες που επηρεάζουν την παραγωγή σπέρματος

• Ανωμαλίες στον καρυότυπο
  • Ανευπλοειδίες φυλετικών χρωμοσωμάτων. Με αυτόν τον όρο χαρακτηρίζουμε όλες τις ανωμαλίες στον ανδρικό καρυότυπο που συνδέονται με τα φυλετικά χρωμοσώματα. Ένας φυσιολογικός άνδρας πρέπει να φέρει 23 σετ αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων, 1Χ και 1Υ χρωμόσωμα (46,XY). Οποιεσδήποτε αποκλίσεις, όπως 47,XXY (σύνδρομο Klinefelter), 47,XYY (σύνδρομο Super Male) είναι η πηγή της πρωτοπαθούς ορχικής ανεπάρκειας και θα καταλήξει σε σοβαρή ολιγο-ασθενο-τερατοσπερμία ή πλήρη αζωοσπερμία.
  • Παθολογικός ανδρικός καρυότυπος. Ενώ ένας μη φυσιολογικός καρυότυπος μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στο σπέρμα, όπως περιγράφεται παραπάνω, πολλοί άνδρες μπορεί να αντιμετωπίσουν άλλες μορφές ανωμαλιών του καρυότυπου. Παραδείγματα είναι οι ισορροπημένες μεταθέσεις ή μετατοπίσεις χρωμοσωμάτων (π.χ. η μετάθεση Robertson). “Ισορροπημένο” σημαίνει ότι το άτομο που το φέρει δεν έχει κανέναν φαινότυπο ή συμπτώματα. Ακόμα περισσότερο, αυτοί οι άνδρες είναι πιθανό να έχουν φυσιολογικό αριθμό σπερματοζωαρίων! Η διαφορά είναι ότι κάθε σπερματοζωάριο μπορεί να φέρει μη ισορροπημένο DNA, το οποίο είναι ισχυρά συνδεδεμένο με παλίνδρομες κυήσεις και πρόωρες αποβολές.
• Αλλοιώσεις γονιδίων
  • Μικροέλλειψη γονιδίων του χρωμοσώματος Υ. Αυτή είναι η κατάσταση που περιγράφει τη διαγραφή ή την αντιγραφή μιας συγκεκριμένης περιοχής μέσα στο χρωμόσωμα Υ, η οποία είναι υπεύθυνη για την παραγωγή σπέρματος (περιοχή AZF). Η δυσλειτουργία σε αυτή την περιοχή θα εκδηλωθεί από σοβαρή όλιγο-άσθενο-τερατοζωοσπερμία έως πλήρη αζωοσπερμία. Οι μικροελλείψεις του χρωμοσώματος Υ είναι μία από τις αιτίες του συνδρόμου Sertoli only syndrome.
  • Μετάλλαξη γονιδίου της κυστικής ίνωσης (CF). Οι άνδρες φορείς της κυστικής ίνωσης θα εμφανίσουν απουσία του σπερματικού πόρου, το οποίο είναι ο αγωγός μεταφοράς σπερματοζωαρίων από τον όρχι στον εκσπερματικό σωλήνα. Επομένως, σε αυτούς τους άνδρες, η οδός προς την εκσπερμάτιση απουσιάζει, ενώ η παραγωγή σπέρματος γίνεται κανονικά μέσα στον όρχι. Αυτός ο τύπος αζωοσπερμίας ονομάζεται “αποφρακτική αζωοσπερμία”. Μπορεί να παρακαμφθεί χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της βιοψίας όρχεως (TESE) ή της FNA (λεπτή βελόνα αναρρόφησης), προκειμένου να ανακτηθούν τα σπερματοζωάρια απευθείας από τον τόπο παραγωγής. Πολλοί άνδρες που είναι φορείς της CF έχουν αποκτήσει βιολογικά παιδιά, χάρη σε αυτές τις μεθόδους.
  • Ελαττωματικό γονίδιο υποδοχέα ανδρογόνων AR (AR). Το γονίδιο AR παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται υποδοχέας ανδρογόνων. Τα ανδρογόνα είναι ορμόνες (όπως η τεστοστερόνη) που είναι σημαντικές για την φυσιολογική ανδρική σεξουαλική ανάπτυξη πριν από τη γέννηση και κατά την εφηβεία. Οι υποδοχείς ανδρογόνων επιτρέπουν στο σώμα να ανταποκρίνεται κατάλληλα σε αυτές τις ορμόνες. Οι μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο προκαλούν το σύνδρομο μη ευαισθησίας στα ανδρογόνα, οδηγώντας σε διακοπή της σπερματογένεσης.

• Σύνδρομα
  • Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός: Πρόκειται για μια γενετική διαταραχή που επηρεάζει τον υποθάλαμο ή την υπόφυση στον εγκέφαλο, εμποδίζοντας την έναρξη ή την ολοκλήρωση της εφηβείας. Η διάγνωση συνήθως γίνεται κατά την εφηβεία, όταν αυτή δεν ξεκινάει. Το σύνδρομο Kallman είναι μια μορφή υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού. Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί τουλάχιστον 25 διαφορετικά γονίδια που σχετίζονται με αυτά τα σύνδρομα. Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT) αποτελεί την κύρια μορφή αντιμετώπισης.
  • Σύνδρομο Noonan: Αυτή η γενετική πάθηση προκαλείται από ένα ελαττωματικό γονίδιο με περισσότερα από 10 γονίδια συνολικά να εμπλέκονται στη συγκεκριμένη γενετική πάθηση. Κληρονομείται από έναν πάσχοντα γονέα (επικρατής κληρονομικότητα) και εμποδίζει την φυσιολογική ανάπτυξη διαφόρων μερών του σώματος. Στους άνδρες, το ελαττωματικό γονίδιο μπορεί να επηρεάσει την κάθοδο των όρχεων, αυξάνοντας τον κίνδυνο υπογονιμότητας.

• Καταστάσεις που σχετίζονται με το DNA του σπέρματος
  • Αυξημένες ανευπλοειδίες στα σπερματοζωάρια: Αυτή η κατάσταση αφορά τα ίδια τα σπερματοζωάρια και όχι τον καρυότυπο. Μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένοι άνδρες μπορεί να παράγουν σπερματοζωάρια με μη ισορροπημένο DNA, κάτι που είναι σημαντικό, καθώς το ελαττωματικό DNA θα συνεισφέρει στο μισό γενετικό υλικό του εμβρύου, οδηγώντας είτε σε αποτυχία εμφύτευσης είτε σε αποβολή. Αυτή η κατάσταση μπορεί να προκληθεί από διάφορους παράγοντες, όπως ο τρόπος ζωής, οι ανθυγιεινές συνήθειες ή ακόμη και από κυτταροτοξικές θεραπείες για τον καρκίνο. Οι ασθενείς που πάσχουν από αυτόν τον τύπο υπογονιμότητας μπορούν να υποβληθούν σε προεμφυτευτικό γενετικό έλεγχο (PGT) των εμβρύων, μέσω εξωσωματικής γονιμοποίησης.
  • Αυξημένος Δείκτης Κατακερματισμού DNA (DFI): Το DFI έχει προσελκύσει μεγάλο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια, καθώς χρησιμοποιείται ως διαγνωστικό εργαλείο για την ανδρική υπογονιμότητα. Η εξέταση DFI  μετρά την ποσότητα του κατακερματισμένου DNA (μετρημένη σε σπασμένες αλυσίδες ή κλώνους) σε ένα δείγμα σπέρματος. Υπάρχει μεγάλη συζήτηση σχετικά με το αν παίζει πραγματικά σημαντικό ρόλο στην υπογονιμότητα. Μελέτες υποδεικνύουν ότι το αυξημένο DFI μπορεί να σχετίζεται με αποτυχία εμφύτευσης και αυξημένο ποσοστό αποβολών. Οι άνδρες με αυξημένο DFI μπορεί να επωφεληθούν από τη χρήση συσκευών διαχωρισμού σπέρματος που είναι διαθέσιμες στην αγορά.

Επιλογές θεραπείας

Όταν η ανάλυση σπέρματος ενός άνδρα αποκαλύπτει ελλείψεις στην παραγωγή σπέρματος, μπορούν να πραγματοποιηθούν περαιτέρω εξετάσεις για να διαπιστωθεί αν αυτό οφείλεται σε μια γνωστή γενετική αιτία, όπως αυτές που περιγράφονται παραπάνω. Τα πορίσματα αυτών των εξετάσεων μπορούν να βοηθήσουν τους ειδικούς γονιμότητας και τους γενετικούς συμβούλους να καθορίσουν τον καλύτερο τρόπο για να λύσουν ή να ξεπεράσουν το πρόβλημα. Ανάλογα με την πηγή του προβλήματος, σε αυτά τα ζευγάρια μπορούν να προταθούν ορμονική υποκατάσταση, χειρουργική επέμβαση, προεμφυτευτικός γενετικός έλεγχος των εμβρύων ή η χρήση σπέρματος δότη, προκειμένου να επιτευχθεί μια βιώσιμη εγκυμοσύνη και ένα υγιές παιδί.